如何预防CAR-T相关神经毒性，Jazz制药启动了一

　　

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　　2019年10月12日/医麦客 eMedClub/--众所周知，与CAR-T细胞治疗相关的两种主要毒性包括细胞因子释放综合征(CRS)，也就是常说的细胞因子风暴；另一个是神经毒性。严重的时候，这些副作用可能是致命的。提高安全性也有可能使CAR-T治疗方案适用于更广泛的患者群体，因此，已成为该领域的焦点之一。

　　10月10日，Jazz Pharmaceuticals宣布，首例患者已入组一项探索性II期临床试验(NCT03954106)。这项前瞻性、多中心、开放标签、单臂研究将在接受Yescarta治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中评估defibrotide(Defitelio)预防CAR-T细胞相关神经毒性的安全性和有效性。

　　

　　Jazz公司的研发部执行副总裁Robert Iannone博士说：“将CAR-T疗法引入肿瘤治疗领域是突破性的，但可能与神经毒性等严重并发症相关。我们的开发项目正集中于探索defibrotide的潜力，包括作为接受CAR-T疗法的患者神经毒性的预防性治疗。”

　　

　　CAR-T相关神经毒性

　　临床中，患者接受CAR-T治疗后的神经系统症状非常常见。最普遍的症状是脑病，一种引起混乱的脑部疾病，但也有其他表现，如头痛、震颤、虚弱和语言障碍。重要的是，这些影响大多数都是可逆的，随着时间的流逝，症状几乎总是可以解决。

　　▲CD19 CAR-T治疗毒性的比较（图片来源：medpagetoday）

　　去年12月的ASH年会上，美国三家医院的医生报道了吉利德/Kite Pharma的Yescarta自2017年10月经FDA批准上市后真实世界研究的数据。据佩雷尔曼医学院的Stephen Schuster博士说，58例(76%)患者在接受Yescarta治疗后出现神经毒性，其中29例(39%)具有3级或更高的神经毒性，这种毒性作用导致1例死亡。

　　高发生率和可能严重的影响也凸显了预防/治疗方案的必要性。

　　

　　预防策略：保护CNS内皮细胞

　　患者在接受CD19 CAR-T治疗后可能会出现神经毒性，虽然确切原因不明，但临床证据显示，导致血脑屏障破坏的内皮细胞损伤似乎在CAR-T相关神经毒性中发挥作用：

　　细胞因子扩散到脑脊液；

　　T细胞转运到中枢神经系统；

　　血清内皮生物标志物升高(vWF和AN2)。

　　▲ 内皮细胞保护CNS的示意图（图片来源：Jazz）

　　使用Defitelio进行预防的基本原理：

　　内皮细胞损伤可能始于CAR-T输注前的淋巴细胞清除(lymphodepletion)方案；

　　血脑屏障由内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞组成；

　　尽管尚未完全阐明其作用机制，但已证明Defitelio在体外会通过改变多种因子的表达来减少窦状内皮细胞的活化，保护内皮细胞免受化疗等引起的损害。

　　Defitelio?Defibrotide是由猪肠粘膜DNA受控解聚制备而成的多分散寡核苷酸。它是单链聚脱氧核糖核苷酸的钠盐，平均分子量为15至30 kDa，对腺苷受体A1和A2具有亲和力，具有凝血酶拮抗作用。2016年，美国FDA批准了Jazz公司的Defitelio?(defibrotide sodium, 去纤肽钠)用于治疗经造血干细胞移植(HSCT)后肝静脉闭塞(VOD)的成人和儿童患者。Defitelio?也是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗HSCT治疗后的严重VOD的药物。在欧洲，defibrotide的商品名为Defitelio?▼(defibrotide)。2013年10月，欧盟委员会批准Defitelio?在特殊情况下用于治疗HSCT治疗后的严重VOD。这是欧洲第一个也是唯一一个被批准的治疗严重VOD的方法。

　　II期临床试验将探索defibrotide是否有助于防止CNS内皮细胞损伤，从而保护CNS，最大限度地减少神经毒性。

　　研究将分为两部分进行，第一部分(引入阶段)基于标准3+3设计，将评估2.5 mg/kg和6.25 mg/kg defibrotide的安全性。在安全评估委员会根据第一部分中的剂量限制毒性确定推荐的II期剂量后，第二部分将以推荐的II期剂量招募受试者，并评估推荐剂量的defibrotide对预防CAR-T相关神经毒性的安全性和有效性。主要终点是CAR-T治疗后第30天的CAR-T相关神经毒性(任何级别，由不良反应通用术语标准[CTCAE] v5.0定义)发生率。

　　预计，美国的6个医疗中心将招募约35名符合条件的患者。

　　

　　其它策略

　　在CAR本身的结构上做文章也是改善CAR-T安全性的一种思路。

　　去年4月，发表在Nature Medicine的一项最新研究中，美国南加州大学(USC)、北京马力喏公司与北京大学的研究人员合作，设计了一种新型的CD19-BBz(86) CAR-T细胞。与常用的CD19-BBz(71)相比，用CD19-BBz(86)修饰的T细胞产生的细胞因子水平明显降低，并且表达的抗凋亡分子水平更高。作者报告说，尽管细胞因子产生减少，但CD19-BBz(86) CAR T细胞在体外和体内仍具有针对CD19阳性肿瘤细胞的强力细胞溶解活性。

　　I期临床试验显示，这种CAR-T细胞疗法在25名难治性B细胞淋巴瘤患者中没有观察到大于1级的CRS；在全部接受治疗的患者中均未观察到神经毒性。尽管该研究旨在考虑安全性而非有效性，但接受常用剂量的11名参与者中有6名完全缓解。

　　Humanigen公司正在评估GM-CSF抑制剂Lenzilumab用于CAR-T不良反应的预防。今年5月，该公司在Blood杂志上发表了题为“CAR-T Cell Neurotoxicity: Hope is on the Horizon(CAR-T细胞神经毒性: 希望就在眼前)”的文章，重点介绍了CAR-T诱导神经毒性和细胞因子释放综合征(CRS)的病理生理学，并确定了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)中和作为一种有可能同时改善CAR-T的安全性和有效性的策略。

　　GM-CSF是CAR-T细胞在与肿瘤接触后产生的，其作为CAR-T细胞特异性免疫反应与髓系细胞(myeloid lineage cells)产生的靶外炎症级联之间的通信管道。一方面，GM-CSF是导致NT和CRS的炎性细胞因子级联反应的关键上游触发因子。另一方面，GM-CSF还直接作用于髓系细胞，促进髓系来源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的增殖和运输，这些细胞已被证明能抑制T细胞增殖和效应功能。

　　因此，中和GM-CSF是一种可能打破正在开发中的新型下一代CAR-T构建体的功效/毒性联系的新方法。

　　参考出处：https://www.prnewswire.com/news-releases/jazz-pharmaceuticals-announces-first-patient-enrolled-in-phase-2-clinical-trial-evaluating-defibrotide-for-the-prevention-of-car-t-associated-neurotoxicity-300936836.htmlhttps://www.jazzpharma.com/medicines/独家猛爆料：全球首例ips角膜移植手术丨全球首个在体CRISPR临床试验丨Zynteglo获欧盟批准丨大突破-Zolgensma获FDA批准 | ASCO | 地西他滨联合PD-1 | 中国最大License-in | | | | | | 升级版PD-L1/TGF-β双抗 | PD-1：K药、O药、T药、B药、I药 | 中国首个异基因干细胞产品获批 |

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