【继教园地】粪菌移植治疗炎症性肠病新进展

　　粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）是指将健康人粪便中菌群移植到患者肠道内，重建正常肠道菌群，达到治疗肠内外疾病的目的。作为一种特殊类型的器官移植，FMT因治疗难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）的疗效显著而备受关注。近年来，有关FMT治疗炎症性肠病（IBD）相关研究逐渐成为热点，但现阶段文献多为病例报道、病例分析以及小样本的病例对照研究。我们就FMT对IBD治疗的疗效、安全性及存在的问题进行阐述。

　　IBD的肠道菌群变化

　　肠道微生态失衡在IBD发生、发展中起重要作用。IBD患者肠道拟杆菌门和厚壁菌门中双歧杆菌、乳酸菌等数量显著减少，而变形菌门、放线菌门及蛋白菌门等细菌数量增加。IBD患者接受FMT治疗后，肠道菌群变化表现为菌群多样性或者丰度增加，而非某种菌种的改变。随机对照试验（RCT）发现UC患者经FMT治疗后肠道菌群的多样性与供体的肠道菌群高度接近。鉴于不同个体之间肠道菌群数量及种类的差异性，能否针对IBD患者制定精准的个体化微生态治疗值得期待。

　　FMT的发展简史

　　FMT可以追溯到1700年前我国东晋时期（公元317—420年）葛洪所著的《肘后备急方》（也称《肘后方》）中饮粪汁一升，即"活"。明代李时珍著《本草纲目》中也有记载。现代医学最早见于1958年Eiseman等报道FMT治疗严重伪膜性肠炎，但其后FMT并未受到关注。1978年CDI被认为是伪膜性肠炎的主要原因，FMT逐渐成为研究热点。2013年，RCT发现FMT治疗复发性CDI的疗效显著优于万古霉素。一项多中心、长期随访研究结果显示，FMT治疗CDI总治愈率高达98%。美国胃肠病学会及欧洲临床微生物和传染病协会分别于2013年和2014年将FMT纳入复发性CDI临床指南。《Science》和《TIMES》将FMT评为2013年生物医学的十大突破之一。

　　FMT治疗IBD的疗效评估

　　1．FMT治疗UC的有效性：

　　1989年，Bennet等最早应用FMT治疗UC，患者维持了11年的临床缓解和组织学愈合。Borody等报道6例经FMT治疗的UC患者，经过13年随访，结果显示6例患者获得临床缓解且无复发，2例临床症状改善，肠镜下仅表现为轻微的慢性炎症反应，该研究认为FMT治疗UC有一定疗效，且能维持长期有效性。Cui等采用阶梯疗法对16例激素依赖型UC患者行FMT治疗，57.1%患者临床症状改善，28.6%患者临床缓解，提示FMT可以成为激素依赖型UC的一种治疗方法。一项采用意向性分析的RCT研究结果显示，FMT治疗活动性UC 7周后缓解率显著高于安慰剂组（24%比5%），FMT治疗组37例患者中，有8例患者1年后仍维持缓解，其中4例停用治疗药物。2017年发表的一项多中心、双盲RCT研究中，活动期UC患者被随机分为FMT组和对照组，FMT组患者首次接受肠镜下末端回肠或者回盲部FMT后，每周5次自行灌肠共8周，主要研究终点为第8周无激素临床缓解率以及内镜缓解或者应答率。结果显示，FMT组27%患者达标，而对照组仅为8%。该研究提示，多供菌、强化剂量FMT能有诱导活动期UC临床缓解以及改善内镜下表现，这和肠道微生态的改变有关。234例UC患者接受FMT治疗并随访3周~13年，总体临床缓解率为41.58%，临床有效率为65.28%，临床症状及肠镜下表现均明显改善，FMT治疗UC能长期维持缓解。661例患者（包含UC 555例、CD 83例以及结肠袋炎23例）接受FMT治疗，临床缓解率分别36%、50.5%及21.5%，大多数不良事件仅表现为胃肠不适，未出现严重不良反应，但该研究缺乏长期耐受性和安全性资料，需要更多的研究去证实。

　　但也有研究提示，FMT治疗UC并不能取得很好疗效。Kump等报道6例UC患者接受FMT治疗后的2周内有短期的临床改善，但均未获得临床缓解。Angelberger等报道5例接受FMT治疗的中重度UC患者均获得短暂的临床应答，12周后所有患者均未获得临床缓解。Nishida等报道41例难治性UC患者接受FMT治疗8周后，仅11例患者有临床应答，所有患者均未获得临床缓解。

　　以上均为FMT治疗成人UC的疗效分析，FMT治疗儿童UC疗效如何呢？Kunde等报道了10例FMT治疗的7~ 21岁、轻中度UC患者，接受新鲜粪菌灌肠（1次/d，连续5 d），78%患者FMT 1周内临床应答，67%患者1月后仍维持临床应答；33%患者1周内临床缓解，且4周后仍维持临床缓解。该研究中所有UC患儿均未接受抗生素预处理且未进行肠道准备，供菌来自患者的成年家庭成员或者密友。现有文献资料显示FMT对儿童UC患者有一定疗效，但Suskind等报道4例13~16岁儿童UC患者接受FMT治疗，所有患儿均未获得临床改善，3例患儿因此接受了额外的治疗。

　　2．FMT治疗CD的有效性：

　　1989年，Borody等最早报道了1例经柳氮磺吡啶及激素治疗无效的CD患者，经FMT治疗后获得临床及内镜缓解，且维持缓解长达18个月。2013年，张发明等报道1例合并瘘管形成的难治性CD患者经用FMT治疗后患者临床症状、影像学检查、内镜下黏膜均明显改善，CD活动指数（CDAI）评分由537分降至62分。Cui等报道30例难治性CD患者经中消化道途径单次FMT治疗，1个月后临床应答率为86.7%、临床缓解率为76.7%，FMT能够快速且持续改善患者CD相关腹痛；FMT治疗6个月后仍有60%患者维持临床缓解，66.7%维持症状改善，提示FMT有望成为难治性CD患者安全、有效、可耐受的挽救治疗措施。Colman等纳入8篇病例报道、9篇队列研究、1篇RCT研究的Meta分析显示，FMT治疗CD的临床缓解率为60.5%，且是安全的，但因样本量不大，临床疗效相差较大，该结果可能过于乐观。有研究者认为FMT对年轻CD患者的疗效更理想，Suskind等纳入9例轻-中度CD患者接受FMT治疗，在移植前使用抗生素并行肠道准备，通过鼻胃管移植方式输注菌群，总随访12周，9例患者总体缓解率达44%，其中5例在无任何治疗情况下仍能维持缓解，总体应答率则高达67%。

　　与UC一样，也有研究指出CD患者并不能从FMT中获益，如Vermeire等报道4例难治性CD患者经鼻空肠途径进行FMT治疗，8周后4例患者临床、内镜以及生物学指标均未明显好转。Greenberg等报道了6例CD患者经FMT治疗后均无明显缓解。但两篇文献均是会议摘要，经文献检索，未见该研究后续进展。鉴于FMT治疗儿童CD研究较少，不能因部分研究成果来断定其疗效，总之，未来需要更多大样本多中心的随机对照试验来证实FMT对于儿童CD的疗效。

　　综上所述，IBD患者接受FMT治疗后消化道症状得到改善，内镜下黏膜情况得到改善，多数能达到临床缓解，长期随访中发现，仍有部分患者可维持缓解，但不同临床试验的疗效相差较大，这可能与患者个体情况、疾病严重程度、病变部位、FMT供者、术前准备、移植途径等多种因素有关。

　　FMT治疗IBD的安全性

　　多中心双盲RCT研究结果显示，FMT组与对照组的不良反应发生率及不良反应类型均无明显差异，多表现为FMT治疗后24 h内一些自限性胃肠道症状如腹部不适、腹胀、腹泻、便秘、发热等，一般症状较轻，多持续2 d可自行缓解。有观点认为这些不良反应的出现多为移植后的免疫应激反应或与原发病有关。也有研究表明，不同移植途径可导致不同的不良事件。但总体而言，IBD患者接受FMT治疗耐受性良好、不良反应发生率低，但长期安全性尚不明确。另外，FMT有潜在感染风险，患者也可能因肠道菌群的改变而罹患其他慢性病如免疫系统疾病、非酒精性脂肪性肝病等。术前供者行严格的筛查、患者行充分的术前准备，可使FMT成为相对安全的治疗方法。

　　FMT的实施过程

　　1．供者选择：

　　尽管现有粪便供体主要来源于患者的父母、亲朋好友，且须严格依照纳入和排除标准进行筛选，但"良好的、对疾病无害的、可成功定植的供体"的肠道微生态特征仍不明确。有研究表明，移植前受体与供体的肠道微生态环境相似程度越高，移植物在受体体内越可能更好地存活。也有研究证实，供体与受体间有无相关性、性别、年龄、新鲜或冻存菌液等因素对FMT临床疗效并无明显影响，健康志愿者的标准粪便可以大规模应用于临床FMT。

　　2．粪菌液选择：

　　研究表明新鲜的粪便微生物群对临床改善和临床缓解率高于冰冻的微生物群，但这只是小样本研究。有研究主张尽可能在短时期内（一般建议在6 h内）完成移植，以期达到更好的疗效。但也有研究发现，无论是新鲜粪便或冰冻粪菌对治疗结果并无显著影响，接受了联合捐赠粪便的患者，肠道微生物的多样性比单一供体更丰富，但尚不确定这一现象能否转化为更好的疗效。目前，IBD患者接受FMT治疗所需供粪菌的剂量、菌液浓度及粪菌状态等仍没有确切定论。

　　3．移植途径选择：

　　常见移植途径包括结肠镜、胃镜、鼻胃管、灌肠等。Meta分析显示经下消化道途径的疗效优于经上消化道途径。但各研究样本量不同，存在一定程度的纳入偏倚，因此，还需要更大的样本量随机对照试验研究来验证。也有学者认为，目前尚无明确的证据证明哪种输注方式更有效。国内外对FMT移植途径还没达到统一共识，主要根据患者的意愿、自身情况承受能力、病情特点及医师的临床经验来决定个体化移植途径。

　　目前存在问题

　　目前FMT治疗在供体选择、粪菌标处理、长期安全性、患者接受度等多方面仍存在一些问题。多数研究提倡采用患者亲属、朋友为供体来源首选，但如何标准化的粪菌处理过程及长期保存目前仍无一致定论。FMT治疗IBD的长期安全性仍不明确，需开展更长期的随访研究跟踪观察。患者对FMT的接受程度仍有待提高。在医疗技术审批、医学伦理及知情同意方面，我国尚未建立FMT相关法律法规及临床实践指南等。

　　展望

　　标准化的FMT、智能化的粪菌处理系统以及FMT全程质量可控将是未来发展的方向。随着DNA测序和代谢组学技术的快速发展，以及大数据及复杂多维数据的生物计算机技术的进步，未来的FMT可能发展为对人体特定的有益菌群的移植，即直接从粪便中提取特定有益的菌群，为疾病量身定制有益菌进行治疗，实现更精准、个体化治疗的目标。也许不久的将来FMT具备"超级药物"潜能，能够治疗甚至预防很多疾病。