Gut：研究发现首个基于血液的IBD预后生物标志物

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　　IBD生物标志物来了，精准医疗还会远么？

　　近期，英国研究人员开发、优化并独立验证了一种可以预测炎症性肠病（IBD）患者预后的血液生物学标志物，该标志物设计用于鉴别IBD1/IBD2亚型，无需分离全血细胞即可可靠预测克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的疾病进程。

　　

　　生物标志物的发现

　　IBD治疗个体化的曙光

　　IBD是一种病因不明的慢性肠道炎症性疾病，主要包括UC和CD。其病因可能包括环境、感染、免疫和遗传等因素。

　　UC的临床症状主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便。CD主要表现为腹痛、腹泻、瘘管、肛门病变等。UC在西方国家相当常见，其在欧洲和美国的发病率为10/10万～20/10万，CD发病率为5/10万～10/10万。

　　近年来，我国报道的IBD病例明显增多，综合多家医院病例统计结果推测，我国UC患病率为11.6/10万，CD患病率为1.4/10万，实际病例可能更多。IBD已成为我国消化系统常见疾病和慢性腹泻的主要原因，且患者多为青壮年，因此日益受到重视。

　　通过生物标志物准确预测疾病疗效及预后，实现个体化治疗的理念已在多种疾病领域，尤其是肿瘤领域得到认可。目前，IBD个体化治疗的重要性也日趋显著，其优势显而易见。它能预测不同患者的预后差异，帮助临床医生在多种治疗方法中选择针对患者最有效的治疗方法，避免“一刀切”治疗，以给予患者最佳疗效。

　　然而，包括IBD在内的大多数自身免疫和炎症疾病，都缺乏预测疾病进程的生物学标志物，阻碍了个体化治疗的普及。

　　

　　IBD的两种亚型

　　既往对活动性、未经治疗的自身免疫性疾病患者进行群集分化8（CD8+）T细胞基因检测，鉴定出成千上万个基因。

　　根据其差异表达可以定义两种不同的患者亚群：即IBD1型（IBDhi耗竭低）或IBD2型（IBDlo耗竭高）。

　　值得注意的是，若不对外周血单核细胞进行分离，无法区分这两个亚群。

　　在包含CD和UC的所有疾病研究中，最初均无法鉴别患者的亚型，但后续研究过程中，不同患者呈现了不同的疾病进程，如首次复发时间不同和在疾病发展过程中，需要升级治疗的次数不同。

　　这种现象被归因为不同IBD患者存在T细胞耗竭的差异，即效应T细胞逐渐丧失了其对靶抗原应答的能力。T细胞耗竭既往被认为是慢性病毒感染引起，但目前认为其发生可能与持续性的自体抗原相关。

　　由于对疾病相关抗原的持续反应力减弱，所以T细胞耗竭程度高的患者预后更好，表现为疾病复发时间延缓、发作减少。同时，该研究表明IBD1型患者T细胞耗竭低，IBD2型患者T细胞耗竭高。

　　全血分类器是这样诞生的

　　全血分类器的开发

　　既往研究表明，基于IBD1/IBD2亚型的预后生物学标志物，可作为一种有用的临床工具。但将纯化CD8+ T细胞或微阵列分析的检测方法转化到临床实践非常困难。

　　因此，研究人员设想，是否可以通过检测血液中某种标志物鉴定患者亚型，避免进行细胞分离。

　　研究人员纳入69例患者（39例CD、30例UC；35例IBD1、34例IBD2）进行队列研究， 并获取其CD8+T细胞转录组学数据和全血核糖核酸（RNA）样本数据。

　　通过提取患者血液RNA样本，应用微阵列检测全基因组基因表达，创建了可用于分类器开发的标准化数据库，并应用机器学习（Machine Learning）识别基因组。

　　最终建立了一系列潜在模型，其中包含12个基因的最优模型可准确鉴定IBD1/IBD2亚型。

　　全血分类器的优化

　　为了将以上结果转化为临床可用的工具，研究者在最初模型中选出39个候选基因和3个参考基因，应用实时荧光定量核酸扩增检测系统（qPCR）进行优化（图1），筛选出包含15个有效基因和2个参考基因的最佳分类器，用于进一步验证。

　　

　　图1 全血分类器开发、优化和验证 工作流程示意图

　　全血分类器的验证

　　研究者应用qPCR分类器在66例CD患者及57例UC患者中进行验证。结果显示，基于17个基因qPCR的分类器可将IBD患者分为“IBDhi”（类似IBD1）、“IBDlo”（类似IBD2）两个亚组。

　　其中IBDhi患者较IBDlo患者病程更长、进展更快，需要进行更早及更频繁的升级治疗（使用免疫调节剂、生物制剂或手术）。

　　由于全血分类器可用于临床诊断，阴性结果（即正确地识别患者无需额外治疗）显得更为重要，这样既可以改善医疗资源分配，又不会使进展期IBD患者错过最佳治疗“窗口”。

　　该研究结果已经取得CE标记测定，有望应用于临床。

　　

　　图2 前18个月阴性结果测定（UC100% CD90.9%)

　　综上，该研究开发、优化和验证了第一个可预测CD或UC患者预后的全血生物学标志物，为IBD患者的个性化治疗提供了理论基础，使IBD患者的治疗向精准医疗迈出了重要的一步。

　　参考资料：

　　[1]Biasci D, Lee JC, Noor NM, et al. A blood-based prognostic biomarker in IBD. Gut. 2019;68(8):1386-139.

　　[2]李瑾,夏冰,邓长生.成人炎症性肠病的规范化诊断-全球实践指南解读[J].医学新知杂志,2011,21(4):285-289. DOI:10.3969/j.issn.1004-5511.2011.04.019.

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